Cuando todos creían que el misterioso Simbyote había sido erradicado de la faz de la tierra, este ha resurgido de entre las cenizas para aterrorizar a todos los ciudadanos de Nueva York, este ente se mantiene multiplicándose, infectando a todos los seres vivientes en los alrededores, el único capaz de detener esta amenaza es el alter ego heroico de Peter Parker, quien con su brillante mente y rápidos reflejos terminara al fin con el peligro.

Grandes personajes del universo Marvel se unen a la lucha por la humanidad, entre ellos Moon Knight, Black Cat, Luke Cage Y Wolverine, algunos ya han sido contaminados por esta infección, por lo que Spiderman deberá juzgar quien es verdaderamente su aliado si es que no quiere ser traicionado por la espalda.